環(huán)氧乙烷滅菌 2-氯乙醇 殘留量的確認(rèn)

采用環(huán)氧乙烷滅菌ethylene oxide (EO)的醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)對(duì)滅菌后相關(guān)殘留物進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，因?yàn)檫^多的殘留量會(huì)影響接觸醫(yī)療器械的相關(guān)人員的健康。一般來說，EO的殘留物都是要進(jìn)行檢測的。對(duì)于2-氯乙醇ethylene chlorohydrin (ECH)的殘留量就不一定了，要視具體情況而定。

ECH可導(dǎo)致可逆性頭暈，血壓低，輕度蛋白尿和皮膚紅斑。過量可致死。若重復(fù)接觸可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及肝臟等造成損傷。因此，多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后ECH殘留物有具體要求。如：BS EN ISO 10993-7：2008 （等同的國標(biāo)GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》）標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)EO、ECH的殘留量的限值有詳細(xì)規(guī)定。如下表所示。

因此，要從環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、運(yùn)輸、存儲(chǔ)環(huán)節(jié)，醫(yī)療器械的生產(chǎn)環(huán)節(jié)、滅菌環(huán)節(jié)來綜合分析ECH的產(chǎn)生。

環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)過程可能含產(chǎn)生ECH

環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝分為氯醇法和氧化法。其中氯醇法為早期環(huán)氧乙烷生產(chǎn)方法，其反應(yīng)過程中間產(chǎn)物為ECH。因氯醇法生產(chǎn)技術(shù)落后，嚴(yán)重污染環(huán)境，大部分廠家已經(jīng)淘汰。目前，環(huán)氧乙烷的工業(yè)生產(chǎn)主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝，這種方法可以認(rèn)為不產(chǎn)生ECH。因此，環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)工藝是決定滅菌后對(duì)ECH進(jìn)行評(píng)價(jià)的一個(gè)因素。

醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中可能含有氯離子

氯在化學(xué)工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。既可作為中間體，如氯乙烯；也可作為最終產(chǎn)品，如漂白劑。同時(shí)氯也存在于空氣、水等環(huán)境中。有些醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中需要工業(yè)用水。這些用水可能經(jīng)過漂白粉處理，以使其符合衛(wèi)生要求。漂白粉的主要有效成分為次氯酸鈣。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水。氯負(fù)離子易吸附在某些醫(yī)療器械中，在一定的弱酸性或弱堿性環(huán)境下，環(huán)氧乙烷開環(huán)與其生成ECH。因此，在醫(yī)療器械經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮綜合分析產(chǎn)品的生產(chǎn)、滅菌、存儲(chǔ)等環(huán)節(jié)，有針對(duì)性地采取相應(yīng)的措施控制ECH的殘留量。

包裝材料可能含有氯離子

在醫(yī)療器械滅菌過程中，部分一次性使用醫(yī)療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯（PVC）。聚氯乙烯受熱超過100°C或經(jīng)過紫外線輻射照射會(huì)產(chǎn)生氯化氫氣體。包裝內(nèi)氯化氫氣體與環(huán)氧乙烷結(jié)合會(huì)生成一定量的ECH。

ECH殘留檢測樣品的選取及運(yùn)輸

用于殘留分析的樣品應(yīng)以能真正代表產(chǎn)品的方式選擇。選擇樣品時(shí)，應(yīng)注意ISO 10993-7 附錄D中描述的許多因素。由于這些因素不僅會(huì)影響醫(yī)療器械中殘留物的初始水平，還會(huì)影響殘留物的耗散率，因此，從滅菌處理過的負(fù)載中提取測試樣品并將其發(fā)送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析時(shí)，也應(yīng)考慮這些因素。在完成滅菌循環(huán)后不久將產(chǎn)品樣品從處理后的產(chǎn)品中取出，然后運(yùn)到遠(yuǎn)離滅菌地點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室或存放在實(shí)驗(yàn)室中以供以后分析，這可能會(huì)破壞樣品上殘留水平，不能準(zhǔn)確估計(jì)產(chǎn)品中ECH殘留水平。

從取出樣品到開始萃取之間的時(shí)間應(yīng)保持在最短。如果ECH需要在一段時(shí)間后分析，樣品應(yīng)密封，運(yùn)輸并冷凍保存。樣品放置于干冰中連夜運(yùn)輸。在整個(gè)運(yùn)輸過程中，干冰應(yīng)保留在運(yùn)輸容器中，并且在實(shí)驗(yàn)室打開包裝時(shí)應(yīng)保持干冰存在。也可以直接從產(chǎn)品負(fù)載中取出測試樣品，然后立即放入頂空瓶中，將其密封，運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。作為替代方案，可以提取樣品并將提取液運(yùn)送到分析實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。如果提取液是水，則在裝運(yùn)時(shí)以使提取液保持在冰冷的溫度（<10°C）下直至到達(dá)。如果從取出樣品到開始萃取之間的時(shí)間比較長，負(fù)責(zé)任的審核員一般都會(huì)問樣本運(yùn)輸保存的問題。所以一定要注意樣本運(yùn)輸保存的方法。

是否需要進(jìn)行2-氯乙醇的殘留量的檢測

ECH是醫(yī)療器械進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌后常見的殘留物。開展殘留物評(píng)價(jià)，應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷的生產(chǎn)、存儲(chǔ)、醫(yī)療器械的生產(chǎn)、滅菌等環(huán)節(jié)相關(guān)物質(zhì)的引入。在環(huán)氧乙烷生產(chǎn)環(huán)節(jié)，若采用氯醇法，盡管在生產(chǎn)過程中會(huì)采取提純、過濾等方法，環(huán)氧乙烷氣體在一定程度上還是會(huì)含有中間產(chǎn)物ECH，應(yīng)對(duì)其殘留量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若采用氧化法，沒有ECH的引入，但應(yīng)考慮環(huán)氧乙烷反應(yīng)過程中相關(guān)抑制劑、催化劑等的殘留量。醫(yī)療器械在生產(chǎn)過程中大量使用工業(yè)用水，成品中也會(huì)吸附一定量的次氯酸、氯負(fù)離子，這些是殘留物中可能存在ECH的原因。醫(yī)療器械的原材料及包裝中也可能含有氯元素的無機(jī)鹽或結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易斷鍵的高分子材料等。因此要綜合分析ECH殘留量的風(fēng)險(xiǎn)。若有充分的證據(jù)表明不會(huì)引入ECH或低于檢測方法的檢測限，則可以不考慮用檢測來控制其風(fēng)險(xiǎn)。這在ISO 10993-7:2008 的4.4.2節(jié) 有明確說明。